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Intertek 藥品法規快報
2020-01-07 閱讀版式 訂閱 +

ICH

ICH Q12指南被采用,進入第四階段

2019年11月16至20日,國際協調理事會(ICH)在新加坡舉行會議。達成的關鍵里程碑事件是采用正式通過了ICH Q12新指南《醫藥產品生命周期管理的技術和監管考量》(ICH進程的第四步) 。包括兩個附件在內的ICH Q12新指南是ICH質量指南Q8至Q11的補充。 ICH表示,Q12旨在“促進制藥行業的創新和持續改進,并且加強質量保證和產品的可靠供應,包括全球供應鏈調整的前攝性規劃”。

為確保采用標準化的方式,該指南定義了批準后“化學、制造與控制(CMC)”變更分類、既定條件(Established Conditions ,EC)、批準后變更管理方案(Post-Approval Change Management Protocols ,PACMP)、產品生命周期管理(Product Lifecycle Management ,PLCM)概念的。該指南特別強調了注冊審評(Regulatory Assessment)和GMP檢查之間的關系。

在ICH網站上發布Q12指南及其附件最終版之后,下一個階段將是在ICH各地區實施ICH Q12。但是,必須全面修訂地方法規(特別是在歐盟,例如,歐盟變更法規),Q12的概念才能得到全面貫徹。在美國,ICH Q12指南與既定法律框架完全兼容。

ICH Q12指南和附件可在ICH網站下載:

ICH指南制定進展

11 月 4 日,加拿大衛生部和美國國家局(FDA) 在渥太華舉行了 ICH 聯合公眾咨詢會,參會官員在會上簡要介紹了20多份 ICH 指南的進展。六個月前,即今年6月,在ICH大會會議于阿姆斯特丹召開前,美國國家局 與加拿大衛生部曾一同主辦前次聯合公眾咨詢會。

加拿大衛生部治療產品部心臟病、過敏和神經科學局局長利奧·布錫萊勒 (Leo Bouthillier )介紹了 14 個正在進行的主題和工作領域。

一些重大主題包括:

指南/工作項目

主題

狀態

E17 培訓材料

多區域臨床試驗

在ICH 網站7個培訓模塊可用

M7(R2)

評估和控制藥物中DNA反應性(致突變)雜質以限制潛在致癌風險

M7 附錄——專論草案預計2020年發布

M7 問與答文件預計2019年底發布

M10

生物分析方法驗證

預計2020年11月出最終指南

Q3C(R8)

殘留溶劑指南的維護

預計在2019年底之前出針對3個新溶劑的指南草案

Q3D(R1/R2)

元素雜質指南的維護

預計2019年底之前出附錄草案

Q13

原料藥和制劑的連續制造

預計2020年6月出第二步草案

Q2(R2)/Q14

分析規程開發和Q2(R1)分析規程驗證的修訂

預計2020年6月出指南草案

未來可能合并兩指南

Q11 問與答培訓材料

起始物料的選擇與論證

最近已在ICH網站發布

M8 專家工作組

電子通用技術文件(eCTD)

為eCTDv4 更新材料和文件

來源:

美國國家局(FDA)

2019財年(2018.10-2019.09)警告信趨勢

在2019財年,美國國家局共向全球成品藥制造企業簽發了81封警告信,達5年之最(自2018年10月至2019年9月),簽發給配藥或藥房制劑的警告信不在此統計之列相比之下,簽發給原料藥I制造企業的警告信在2017財年達到峰值之后,在2019財年數量已降至5年前水平。

如下圖所示,這81封警告信中,46封發給美國企業、11封發給中國企業(含1家臺灣企業)、12封發給印度企業。這表明cGMP合規不僅是中國和印度企業面臨的挑戰,美國本土藥企也一樣面臨挑戰。

與前幾年一樣,對過去12個月中警告信內容的分析顯示出類似情況:最常見的GMP違規行為涉及每個制藥公司理應遵守的基本要求。下圖說明了警告信中缺陷項引用頻率最高的美國聯邦法規第211部分(cGMP)中的章節,前五名分別為:

  • 21 CFR 第22節,質量控制部門職責 (41封警告信引用)
  • 21 CFR 第100 節,書面規程;偏差(32封警告信引用)
  • 21 CFR第165節,檢驗與放行銷售(29封警告信引用)
  • 21 CFR 第192 節,生產記錄審核(27封警告信引用)
  • 21 CFR第166節, 穩定性試驗(22封警告信引用)
  • 21 CFR 第84節,組分、藥品容器和密封構件的檢驗、批準或拒收(22封警告信引用)

以下是引用違反第211.165節檢驗與放行銷售以及第211.166節穩定性試驗的一些實例:

你公司未制定檢驗方法,并且未將檢驗方法的準確性,靈敏性,專屬性和重現性文件化(21 CFR 211.165e))。

在放行銷售之前,你公司未驗證用于檢驗制劑中活性成分含量的分析方法。對于同一個活性成分分析,你們的筆記本和高效液相色譜報告包含不同的儀器參數。

在放行之前,你公司沒有對每批藥品進行適當的實驗室檢驗,以確保符合成品最終質量標準,包括每種活性成分的特性和規格(21 CFR 211.165a))。

你公司放行了非處方(藥,但未執行任何最終成品檢驗,包括但不限于活性成分的特性和規格……

……你們檢驗了用于……的…批某原料藥,所有結果均報告為合格。但是,在國家局檢查中……,我們要求在我們觀察下復測相同的批次,所有復測結果均為超標結果。

你公司未建立并遵守適當的書面檢驗計劃以評估藥品的穩定性特征,并且以使用此類穩定性檢驗結果來確定適當的貯藏條件和有效期(21 CFR 211.166a))。

你公司未實施長期室溫穩定性試驗來支持你們非處方藥的有效期。

你公司沒有一個適當的穩定性試驗計劃來證明你們非處方藥的化學特性在標示的整個有效期內保持可接受。例如,你們的穩定性試驗計劃未涵蓋非處方藥中活性成分的含量測定。

你們缺乏適當的穩定性數據來支持標示的兩年有效期……。具體來說,你們沒有按照在用于支持有效期的加速穩定性計劃中指定的時間間隔來檢驗含量,你們也沒有完整的長期穩定性數據。因此,你們沒有適當的數據來支持你們產品在標示的有效期內的穩定性。

參考資料:

美國藥品評價與研究中心新藥計劃2019年進展

12 月 3至4日,在美國弗吉尼亞州阿靈頓市召開了2019 年美國國家局與醫療保險和醫療補助服務中心(FDA/CMS)峰會。今年會議討論重點包括:

  • 新藥審評流程的效率:處方藥用戶付費法案(PDUFA)第六期歷史回顧和進行中的變化
  • 2019年新藥活動:獲批情況、工作量、國際比較,以及對2019年新分子實體和生物制品許可申請類別的分析
  • 研發階段活動:研究性新藥申請(IND)數量、突破性計劃、實現工作量以及處方藥用戶付費法案第六期的持續變化
  • 展望2020年:新藥監管計劃現代化工作

美國國家局新藥辦公室運營副主任庫什布·夏爾馬(Khushboo Sharma)介紹了 2019 年美國新藥審批情況,包括處方藥用戶付費法案第六期實施情況以及 2019 年的新藥批準工作回顧,并展望了 2020 年將實施的新藥監管現代化工作。

2019 財年,藥品評價和研究中心批準了 45 個新分子實體,包括 23 個罕見病用藥。45 個獲批新藥中有 32 個為優先審評。約有一半的新分子實體用于治療罕見病。具體為:

  • 一半以上罕見病用藥(12/23)用于治療癌癥或癌癥成像
  • 4個神經科藥物,用于遺傳性甲狀腺素介導的淀粉樣變性病的多發性神經病(LEMS),以及兩個用于成年發作性睡病患者的日間嗜睡(EDS)的藥物
  • 3個罕見病用藥用于遺傳條件:遺傳性甲狀腺素轉運蛋白介導的淀粉樣變性多發性神經病,原發性噬血細胞淋巴組織細胞增生癥(HLH),腺苷脫氨酶嚴重合并免疫缺陷病(ADA-SCID)

值得注意的是,2019年11月我國百濟神州開發的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑澤布替尼(Brukinsa)獲得美國國家局加速批準,用于治療套細胞淋巴瘤。這是獲得美國批準的首個中國原研抗癌藥。這一突破不但體現了中國醫藥公司創新藥研發能力的進步,也是中國監管機構進行改革,與國際標準接軌的成果。在支持澤布替尼獲批的兩項臨床試驗中,在中國進行的名為BGB-3111-206的多中心2期臨床試驗數據與全球性2期臨床試驗數據一起支持澤布替尼的加速獲批。

完整報告詳見:

2019年批準新藥數據詳見FDA官網:

新增的指南

? 行業指南:藥物主文件(DMF) 草案(2019-10-18)

該指南代表美國國家局當前對藥物主文件(DMF)的觀點。藥物主文件F是向美國國家局提交的申報資料,可用于提交關于人用藥制造、加工、包裝和貯藏所用設施、工藝或物品的詳細機密信息。藥物主文件亦可包括其它類型的資料(例如,毒性資料、共享系統REMS(風險評價和減緩策略))。藥物主文件持有人可授權一個或多個(制劑)申請人或申辦人通過引用藥物主文件中包含的信息合并到制劑申請中,而無需向制劑申請人或申辦人披露這些信息。藥物主文件的提交由持有人自行決定,并無法律或法規要求。通常不針對非專有物料提交。通常美國國家局不單獨審評或批準藥物主文件,相反,僅在審評引用該藥物主文件的制劑申請時才關聯審評藥物主文件的技術內容。

藥物主文件可用于支持(但并非替代)由美國國家局審評的制劑申請。該指南重點關注向藥品評價與研究中心(CDER)和生物制品評價與研究中心(CBER)提交的以下申報資料:

  • 依據聯邦法規第二十一篇(21 CFR )第420條提交的藥物主文件,用于支持依據《聯邦食品、藥品與化妝品法案》提交的新藥申請、簡略新藥申請和研究性新藥申請
  • 依據聯邦法規第二十一篇 第51(a)條提交的藥物主文件和其它主文件,用于支持依據《公共衛生服務法案》提交的生物制品許可申請

另外,藥物主文件中所包含的信息一般可在醫療器械(例如,上市前批準)和獸藥(例如新獸藥申請)的上市前提交中引用。雖然該指南重點在于上述向CDER和CBER提交的申請資料,但美國國家局相信該指南的內容將有助于其它主文件持有人向國家局提交符合最新要求的完整主文件。

指南全文:

《行業指南:識別向CBER和CDER提交的申請資料中的制造設施之問與答》草案(2019-10-22)

該指南意在澄清美國國家局關于應當包括在下述申請以及對這些申請類型的重新申請中的設施信息的要求:初始新藥申請、簡略新藥申請、初始生物制品許可申請、修訂、增補、“化學、制造與控制CMC”增補。

提交FDA-356h表符合申請人提交申報表的要求(21 CFR 314.50(a) 和314.94(a)(1); 601.2(a))請人。FDA-356h表既是行政信息綜述,也是與申請資料相關原料藥與制劑設施所有制造、包裝和檢驗場地的位置的完整信息匯總。

該指南闡述在申請資料中包含或撤銷擬注冊的商業設施和研發設施、設施信息在申請資料中的適當位置,以及申請資料中應包含的設施信息類型等問題。在FDA-356h表設施信息章節涵蓋恰當和完整的設施信息的申請資料,將會降低發補(Information Request ,IR)、拒絕立卷(RTF)和拒收(RTR)的頻率,提高申請資料審評流程的效率。該指南闡述了初始申請和增補申請資料中所有設施信息放置位置的建議。

該指南適用于依據《公眾衛生服務法案》第351條許可的生物制品許可申請(BLA)產品,包括按該類產品監管的體外診斷產品,以及依據《聯邦食品、藥品與化妝品法案》按照新藥申請或簡略新藥申請上市(或待上市)的制劑。該指南適用于所有制造場地,包括依照合同履行職能的設施。

指南全文:

《行業指南:透皮和局部給藥系統之產品研發和質量考量》草案 (2019-11-20)

該指南為透皮和局部給藥系統(TDS)的申請人和制造企業提供有關藥物開發和質量信息的建議,以包括在新藥申請和簡略新藥申請中。 具體來說,該指南討論了國家局當前在產品設計和藥物開發、制造過程和控制以及成品控制方面的觀點。 還闡述了質量與產品性能和潛在安全問題緊密相關的領域的特殊考慮,例如粘附失敗以及施加的熱量對藥物輸送的影響。

指南全文:

國家局提議撤銷4件新藥申請的批準

在11 月 18日,《聯邦公報》(Federal Register)正式出版前,美國 國家局宣布計劃撤銷4 件新藥申請的批準(見下表),因為 新藥申請 持有人未根據法規要求(21 CFR 第314.81條)向國家局提交年度報告。國家局指出,國家局已與這些公司聯系,但這些公司屢屢未能提交所要求的報告。

年度報告旨在為國家局提供有關前一年可能會影響藥物安全性、有效性或標簽的更多信息。年度報告還必須簡要描述申請人由于新信息而已采取或打算采取的行動,例如,提交標簽補充,在標簽上添加警告或發起新研究。

申請號

藥品

持有人

NDA 014217

MAOLATE (氯苯甘油醚) 片劑, 400 mg

Pan American Laboratories, LLC, 4099 Highway 190, Covington, LA 70433.

NDA 018663

CHYMODIACTIN (木瓜凝乳蛋白酶) 注射劑, 4,000 單位/瓶 和 10,000 單位/瓶

Chart Medical, Inc., c/o Renascent Medical, Inc., 9600 Great Hills Trail, Suite 150 West, Austin, TX 78759.

NDA 020530

IONTOCAINE (腎上腺素和利多卡因鹽酸鹽) 外用液,0.01 mg/ml; 2%

Iomed, Inc., 2441 South 3850 West, Suite A, Salt Lake City, UT 84120-9941.

NDA 021504

LIDOSITE 外用系統: LidoSite Patch (鹽酸利多卡因和腎上腺素外用離子電滲貼片) 10%/0.1% and LidoSite 控制器

Vyteris, Inc., 13-01 Pollitt Dr., Fair Lawn, NJ 07410.

這類通告并非罕見,特別是如果公司已經停止銷售產品有一段時間。

值得注意的是,其中3個產品均為“老”產品,于 1965 年至 1995 年獲得批準。“Lidosite”屬于較新的申請,于 2004 年獲批。

來源:

美國國家局雷尼替丁事件更新

在過去數周,國家局陸續發布了常見的胃灼燒治療用非處方藥和處方藥(雷尼替丁和尼扎替丁)中已知雜質N-亞硝基二甲胺(NDMA)檢出情況。國家局已發起調查,以確定這些藥品中出現該雜質的原因,并為使用這些藥品的患者和消費者提供信息。作為該調查的一部分,國家局已要求制造企業在實驗室自行檢驗雷尼替丁和尼扎替丁中NDMA含量,并寄樣品給國家局,由國家局科學家檢驗。

2019年12月04日,國家局宣布已要求雷尼替丁和尼扎替丁制造企業擴大NDMA檢驗以涵蓋所有藥品批次,檢驗之后方可提供給消費者。如果檢驗顯示NDMA超過可接受日攝入限度(對于雷尼替丁,限度為96ng/天或雜質濃度0.32 ppm),則制造企業必須通知國家局,并且不得將該批次放行。

國家局將繼續與企業和全球藥監機構合作,確定這些藥品中NDMA出現的原因,并已開發和發布了雷尼替丁中NDMA的多個檢驗方法。科學家已確認在一般胃內環境下雷尼替丁不會形成NDMA。但是還需要進一步調查,對雷尼替丁和尼扎替丁在人體內行為進行全面測試,目前已有對此進行研究的計劃。目前已有證據證明當存在雷尼替丁或尼扎替丁時,亞硝酸的存在與體內NDMA的形成有關聯。鑒于此,希望繼續使用這些藥品的消費者應考慮限制攝入含亞硝酸的食物,例如,加工過的肉制品、防腐劑(例如亞硝酸鈉)。

消費者可考慮使用其它已批準用于同類癥狀的非處方藥。國家局對Pepcid(法莫替丁)、Tagamet(西米替丁)、Nexium(埃索美拉唑)、Prevacid(蘭索拉唑)和Prilosec(奧美拉唑)等替代藥品的檢驗顯示不含NDMA。

12月18日,國家局提醒患者和醫療專業人員格倫馬克制藥公司(Glenmark Pharmaceutical Inc.)自愿召回雷尼替丁片(規格150 mg、300 mg)處方藥,因為它們可能含有不可接受水平NDMA。

來源:

美國境外糖尿病藥品中發現亞硝胺類雜質

美國國家局還在繼續調查某些類別藥品中出現稱為亞硝胺的基因毒性雜質。在過去的一年半時間,在包括血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)和雷尼替丁(善胃得)在內的幾種藥品中均發現少量亞硝胺雜質,例如N-亞硝基二甲胺(NDMA)。在此期間,國家局持續調查了其它藥品中亞硝胺雜質情況。此工作主要確保美國公眾所用藥品持續符合嚴格的質量標準。

美國國家局了解到其它國家報告在一些二甲雙胍糖尿病藥品中含有低水平NDMA。根據所獲得的信息,在美國境外發現的NDMA水平處于一些食物和水中自然存在的范圍內。雖然美國以外的一些藥監機構可能會召回一些二甲雙胍藥品,但這次目前暫無二甲雙胍召回影響到美國市場。美國國家局正在調查美國市場的二甲雙胍是否含有NDMA,以及其水平是否超出可接受日攝入限度(96 ng)。美國國家局也將與企業合作,對在美銷售的二甲雙胍樣品進行檢驗,如果發現其中NDMA水平較高,將建議酌情召回。如果調查后召回二甲雙胍,國家局將及時為患者和醫療專業人員提供更新信息。

二甲雙胍是一種用于控制二型糖尿病患者高血糖的處方藥。患者應持續服用二甲雙胍以保持糖尿病受控。對于患有這類嚴重疾病的患者來說,如果不與醫護專業人員溝通即停止服用二甲雙胍,可能有危險。國家局建議處方醫生在臨床適合時繼續使用二甲雙胍,因為調查仍在進行,并且目前無以相同方式治療的替代藥品。

來源:

歐盟

歐洲藥品管理局啟動無菌藥品制造企業現場檢查國際試點項目

12月17日,歐洲藥品管理局(EMA)宣布與歐洲合作伙伴、國際合作伙伴發起一項試點項目,以加強對人用無菌藥品制造企業現場檢查的合作。該項目的啟動基于從類似合作項目(即原料藥國際現場檢查項目)中獲得的成功經驗。

在無菌藥品現場檢查合作項目中,歐洲藥品管理局、歐盟成員國國家局(法國國家局(ANSM)和英國國家局(MHRA))、美國國家局(FDA)、澳大利亞國家局(TGA)、加拿大衛生部(HA)、日本國家局(PMDA)和世衛(WHO)將分享對參與國境外的無菌藥品制造企業的現場檢查信息,并對共同關心的制造場地組織聯合檢查。

對于聯合檢查和針對待檢查的場地,上述機構分享的信息包括但不限于:

  • 無菌藥品名稱、藥用活性成份名稱、目標市場(如有);
  • 場地主文件(SMF)和驗證主計劃(VMP);
  • 產品質量回顧(PQR);
  • 制造工藝描述(至少工藝流程圖);
  • 待檢查的建筑物或生產線;
  • 先前風險評估或場地符合性檔案或文件;
  • 與待檢查場地相關的其他信息。

由此可見,場地主文件、驗證主計劃、產品質量回顧是無菌制藥企業應對國外檢查應重點準備的三大核心文件。

參與機構列表

澳大利亞

藥品監管局(TGA)

加拿大

衛生部(HC)

歐洲

歐洲藥品管理局

法國

國家衛生與藥品安全局(ANSM)

日本

醫療器械與藥品局(PMDA)

英國

藥品與醫療產品監管局(MHRA)

美國

食品與藥品管理局(FDA)

世界衛生組織(WHO)

通過各參與方藥監機構的相互依賴,已證明國際檢查合作有利于改進對制造企業的監管,最大限度利用全球檢查資源,減少重復檢查,以及增加全球被檢查場地的覆蓋率。已發布的《人用無菌藥品制造企業藥品生產質量管理規范 檢查國際合作試點計劃》規定了該項合作的目標、范圍和一般原則。

GMP 要求列表

檢查機構

GMP要求

澳大利亞國家局(TGA)

《歐洲藥典》或《英國藥典》或《美國藥典》

國際藥品認證合作組織(PIC/S)藥品生產質量管理規范(GMP)

加拿大衛生部(HC)

食品與藥品法規

食品與藥品法案

法國國家局(ANSM)

《歐洲藥典》

《歐洲藥品法》第四卷

日本國家局(PMDA)

藥品與醫療器械法案

藥品生產質量管理規范部長令

《日本藥典》

國際藥品認證合作組織(PIC/S)指南

英國國家局(MHRA)

《歐洲藥典》

《歐洲藥品法》第四卷

歐洲藥品管理局(EMA)

《歐洲藥典》

《歐洲藥品法》第四卷

世界衛生組織(WHO)

《國際藥典》

世衛技術報告系列(主要的GMP文本:第986號技術報告附件二(2014年版)及支持性指南

美國國家局(FDA)

《食品、藥品與化妝品法案》

《公共衛生服務法案》

《美國聯邦規章典》(CFR)

第7356.002A/M號《符合性程序》

國際藥品認證合作組織(PIC/S)指南

上表顯示,對目的國藥典要求的遵守是必備條件之一。

該項目涵蓋的產品范圍為化學來源和某些治療用生物技術衍生產品(例如,單克隆抗體和重組蛋白)的人用無菌藥品。疫苗、細胞和基因療法以及血漿衍生藥物目前不在該項目范圍內。試點項目將持續至少2年,之后各參與方將對項目進行評估,決定下一步合作措施。

文件全文:

歐盟GMP不符合通報

2019年11月,歐盟藥品檢查數據庫(EudraGMDP)發布了華北制藥河北華民藥業有限公司的不符合通報,不符合情況如下:

根據歐洲藥品質量管理局(EDQM)檢查計劃,于2019年9月2日至6日執行了此次檢查。檢查范圍為無菌頭孢噻肟鈉(CEP 2014-197)。檢查共發現31條缺陷,其中2條關鍵缺陷,5條重大缺陷。另有一條缺陷被認為與注冊資料(CEP 2014-197/頭孢噻肟鈉,無菌)不一致。

關鍵缺陷與無菌制造操作有關(103車間,C線):無菌制造設施中的微生物環境監測和無菌消毒劑的配制、滅菌和使用。

查出重大缺陷的領域是:質量保證(上次EDQM檢查后整改與預防措施的落實);文件記錄控制;無菌內包材的準備和處理;電子記錄和簽名;制造區域和設備。

參與檢查的歐盟成員國藥監局(NCA)采取或提議的措施:

  • 上市許可變更要求:不得將此不符合通報中列出的無菌原料藥制造企業列入任何新的和正在進行的上市許可申請或變更申請中。建議提交變更申請,使用替代制造企業。
  • 已放行批次的召回:由相關國家監管機構與上市許可持有人評價后決定是否啟動藥品召回。
  • 禁止供應:建議禁止無菌頭孢噻肟鈉、無菌頭孢呋辛鈉和無菌頭孢曲松鈉的供應,除非沒有替代供應商,并且存在短缺風險。
  • 暫停或撤銷歐洲藥典適用性證書(CEP)(由EDQM 采取措施):暫停 以下CEP:CEP 2014-197/頭孢噻肟鈉,無菌;CEP 2014-021/頭孢呋辛鈉,無菌。
  • 其他:建議對無菌頭孢噻肟鈉、無菌頭孢呋辛鈉和無菌頭孢曲松鈉采取同樣的監管措施,因為所有3種原料藥都在同一車間和生產線(103車間,C線)制造。

被EDQM采取措施的CEP

歐洲藥品質量管理局(EDQM)網站更新了2019年下半年被采取措施的CEP證書。其中暫停12個CEP證書,原因分別為:“應持有人的要求暫停,因為暫時沒能力在批準的條件下生產”、“GMP不符合性”,以及“未能滿足認證程序的要求”,其中涉及兩家中國企業。因違反GM合已被EDQM撤銷CEP證書的企業有兩家。詳見下表:

暫停的CEP證書

應持有人的要求暫停,因為暫時沒能力在批準的條件下生產

日期

品名

CEP編號

2019-11-5

水楊酸甲酯

CEP 2004-060

由于不符合GMP

日期

品名

CEP編號

2019-11-21

苯酰甲硝唑

CEP 2007-056

2019-11-5

無菌頭孢噻肟鈉

CEP 2014-197

2019-11-5

無菌頭孢呋辛鈉

CEP 2014-021

由于不滿足CEP認證的條件

日期

品名

CEP編號

2019-8-11

鹽酸雷尼替丁

CEP 2001-228

2019-10-30

鹽酸雷尼替丁

CEP 2007-320

2019-10-11

鹽酸雷尼替丁

CEP 1996-102

2019-10-11

鹽酸雷尼替丁

CEP 2000-342

2019-10-11

鹽酸雷尼替丁

CEP 2002-075

2019-10-11

鹽酸雷尼替丁

CEP 2017-068

2019-9-19

鹽酸雷尼替丁

CEP 2004-057

2019-7-3

格列吡嗪

CEP 2008-210

被撤銷的CEP

由于不符合GMP

日期

物質名稱

CEP編號

2019-11-14

紅霉素

CEP 2009-267

2019-11-14

富馬酸比索洛爾

CEP 2013-342

來源:

指南更新

EDQM更新兩個CEP程序指南

CEP程序《認證方針文件和指南》集中有兩個指南不再符合當前實踐, 因此,EDQM做了修訂。這兩個指南均適用于CEP認證程序工作人員。 今年7月,發布了更新版:

  • 《職權范圍(PA / PH / CEP(01)1,11 R Cor)》

該文件描述了參與CEP認證程序的部門和人員要滿足的要求。

原文:

  • 《認證程序操作規范(PA / PH / CEP(02)04 3R)》

該文件包含認證過程中所有工作人員的行為準則。

包含以下修訂:

  • CEP審評員由CEP認證部指導委員會任命。審評員資質:
  • 具有上市許可或CEP審評經驗的科學家,來自監管機構,或向監管機構提供過咨詢意見
  • EDQM認證部的人員,具有CEP審評經驗。
  • 修訂版文件中不再提及來自官方藥品檢驗實驗室(OMCL)的員工。
  • 關于利益沖突,對審評員和檢查員實行更嚴格的規定。對于有利益沖突的公司,他們的活動受限制。
  • 每個CEP審評和現場檢查均由兩名審評員和兩名檢查員組成的團隊進行。應就結論達成共識。審評員和檢查員的所有活動均需經過CEP認證部的同業互查。

總體上,這些修訂內容清楚地規范和確保審評員和檢查員的獨立性,以避免利益沖突。

原文:

《歐洲藥典》第十版于2020年1月1日執行

來源:EDQM

亞硝胺雜質檢驗引發《歐洲藥典》第 2034篇修訂稿公開征求意見

12月13日歐洲藥典委員會擬修訂藥用物質通項(第2034篇)。該提議是基于2019年4月2日歐洲委員會第C(2019)2698號轉引和歐洲藥品管理局于2019年9月發起的審查依據第EC 726/2004號法規第5(3)條進一步提出的,旨在指導上市許可持有人如何避免在人用藥中出現亞硝胺雜質。

因此,歐洲藥典藥用物質通項將進行修訂,以在“生產”章節涵蓋對制造工藝進行風險評估的要求,并實施控制策略用于檢測和控制亞硝胺雜質。

鑒于此變更的影響,歐洲藥典委員會擬將這些要求應用于所有藥用物質,并征求歐洲藥典用戶的意見,包括以下范圍:

  • 活性物質(或中間體,如經論證)或輔料
  • 人用或獸用物質
  • 化學合成的或從天然來源中獲得的,或從原料中提取的或發酵生產的

修訂后的通項將發布在第32.1期在線版歐洲藥典草案中,以征求公眾意見,時限為2020年1月至3月。如果未收到響應,所擬修訂將被認為是可接受的。

來源:

EMA關于二甲雙胍糖尿病藥物的更新

12月6日,歐洲藥品管理局(EMA)發布新聞稿稱 EMA已知曉在歐盟境外的少數二甲雙胍糖尿病藥物中發現了痕量的N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質。

受影響的歐盟境外二甲雙胍藥物中NDMA含量很低,似乎處于甚至低于人們可能從其他來源(包括某些食物和水)接觸的水平范圍。

目前,尚無數據表明歐盟二甲雙胍藥物受到影響。歐盟藥監機構正在與各相關企業合作,以檢驗歐盟的藥品,在有更多信息可用時,將發布更新。

歐盟地區的患者應繼續正常服用二甲雙胍藥物。得不到足夠的糖尿病治療的風險遠遠超過在檢驗中發現的低水平NDMA可能產生的影響。醫護專業人員應提醒患者控制糖尿病的重要性。

來源:

世界衛生組織

更新的指南

新版《數據完整性指南》(征求意見稿)

10月,世衛發布了新版《數據完整性指南》(征求意見稿)。數據治理與數據完整性(DI)是確保從藥品生產和控制期間所獲數據和信息的可靠性的重要因素。這些數據和信息應完整,同時應可歸屬、清晰、同步、原始和準確,一般稱為符合“ALCOA”原則。

近年,在 各類藥品質量管理規范(GMP、GCP 和 GLP )檢查中,數據完整性、文件記錄管理實踐方面的缺陷數量大大上升。可能的原因包括:(1)過于依賴人員操作,(2)使用了未進行恰當管理和驗證的計算機化系統,(3)未充分審核和管理原始數據與記錄。

降低此類風險需要有質量風險管理(QRM)、控制策略和科學合理原則。控制實例包括但不僅限于:

  • 制訂和實施 數據完整性 方針;
  • 制訂和實施有利于符合數據完整性要求和預期的規程;
  • 在公司內采納一種鼓勵員工對失敗透明化的質量文化,包括報告機制;
  • 應用 質量風險管理,通過數據完整性風險評估識別所有領域的數據完整性風險,在數據整個生命周期實施適當控制,以消除或降低風險至可接受水平;
  • 確保有足夠的資源監測 數據完整性方針、各規程和流程的遵守情況,促進持續改進;
  • 為員工提供必要的培訓,例如,質量管理規范(GXP)、計算機化系統和 數據完整性;
  • 根據既定用途實施和驗證計算機化系統;
  • 對于作為合同給出方和接受方簽署的質量協議與合同,定義和管理適當的角色與職責。

詳見:

活性藥用成份主文件(APIMF)申請資料變更指南修訂

10月18日,世衛修訂了用于支持已通過預認證的制劑或原料藥的活性藥用成份主文件變更指南,修訂內容如下:

  • 2a類變更,關于生產企業名稱或地址變更,分為兩個子類:1指中間體或原料藥生產企業相關變更;2a.2指起始物料生產企業相關變更。
  • 增加11g【AIN】類變更,用于提交元素雜質風險評估。針對原料藥,與ICH Q3D指南的使用有關的文件已做相應修訂。
  • 關于提交原料藥主文件(APIMF)新申請版本的措辭已修訂,以澄清24個月期限指從APIMF接受日起計算,或從最新APIMF版本接受日起計算。

指南原文:

世衛預認證企業名單更新

世衛更新了2019下半年通過預認證的原料藥和制劑名單。其中中國企業如下:

參考號

名稱

申請人

日期

原料藥

WHOAPI-363

洛匹那韋

上海迪賽諾化學制藥有限公司

2019-06-11

WHOAPI-350

地瑞那韋(乙酸鹽)

浙江江北藥業有限公司

2019-06-19

WHOAPI-261

吡喹酮

紹興民生醫藥股份有限公司

2019-12-19

制劑

MA131

雙氫青蒿素哌喹,薄膜包衣片劑,40mg/320mg

桂林南藥股份有限公司

2019-11-19

MA139

雙氫青蒿素哌喹,分散片 40mg/320mg

桂林南藥股份有限公司

2019-11-19

MA140

雙氫青蒿素哌喹,薄膜包衣片劑,80mg/640mg

桂林南藥股份有限公司

2019-11-19

MA141

雙氫青蒿素哌喹,分散片20mg/160mg

桂林南藥股份有限公司

2019-11-19

RH089

米非司酮+米索前列醇,片劑,200mg + 200mcg

華潤紫竹藥業有限公司

2019-11-19

完整名單:

原料藥:

制劑:

其他組織及機構

國際標準化組織(ISO)

《純化水和注射用水預處理和生產系統》指南

2019年6月,國際標準化組織發布了ISO 22519:2019《純化水和注射用水預處理和生產系統》,詳細說明了純化水(PW)和注射用水(WFI)預處理和基于膜處理的生產系統的設計、材料選擇、構造和運行。由于原水類型可能有多種的,因此提出了不同的組件和配置。 提供了一個決策矩陣,為不同類型的原水提供指導。一些重要章節包括:

  • 3 用戶需求規范(URS) 的范圍
  • 1 推薦的系統組件/處理階段
  • 3 構造材質一般要求
  • 1 取樣原則
  • 2 最少采樣點和位置
  • 3 電導率取樣
  • 1 至少需要安裝的儀器
  • 2 在線儀器的參數監測、報警、存儲和繪圖
  • 1 生產
  • 3 消毒
  • 4 余氯和氯化
  • 1標準操作規程
  • 2 過濾器更換
  • 3 氯檢驗儀器
  • 1 特定GMP要求概述
  • 3調試和確認要求
  • 1安裝所需的最少控制環路
  • 1 要求的報警

原文:

ISO 14644-3:2019《潔凈室及相關受控環境第三部分:測試方法》

8月,ISO發布了新版ISO 14644-3:2019《潔凈室及相關受控環境-第三部分:測試方法》,取代2005年版本。該文件提供了支持潔凈室和潔凈區運行的測試方法,以滿足空氣潔凈度分類、其他潔凈度屬性和相關的受控條件。

對兩種類型的潔凈室和潔凈區規定了性能測試:具有單向流的潔凈室和具有非單向流的潔凈室,均涵蓋三種狀態:竣工、靜態和動態。

該文件提供了用于確定性能參數的測試方法、推薦的測試設備和測試程序。 如果測試方法受潔凈室或潔凈區類型的影響,則建議采用其他程序。

對于某些測試,建議采用幾種不同的方法和設備以適應不同的最終用途。 客戶和供應商之間可以通過協議使用本文中未包含的替代方法。 替代方法不一定需要提供等效的測量。

原文:

國際制藥工程協會(ISPE)

ISPE 與 PDA 聯合發布《提高制藥場所質量文化指南》

國際制藥工程協會(ISPE)與美國注射劑協會( PDA) 于10 月 7 日聯合發布了《改進制藥設施質量文化指南》,該指南識別了質量體系、質量文化的具體方面,并且建議了一些工具、技術和流程。

該指南旨在支持各相關組織實施一種更結構化的方式來實施調查,以提高患者安全性,并為企業創造價值。 根本原因分析(RCA)是確定問題的根本原因以識別適當的糾正或預防措施(CAPA)的過程,是任何組織持續改進計劃的重要組成部分。

在CAPA系統中常見的一個問題是缺乏用于識別失敗事件真正根源的嚴格性。這會導致這樣情況,即對一起給定失敗事件的“影響”或“起因”(可能阻止該事件或減輕其后果的那些因素)得到了識別和糾正,而并非根本原因的識別和糾正。這些癥狀通常更明顯和更易于報告,而問題的實際根本原因可能被掩蓋,是未知的,因此未得到解決。不足為奇地,這通常導致這類失敗在其他時間或其他情況下再次發生。

指南原文:

ISPE良好實踐指南:空調系統和工藝設備空氣過濾器

12月國際制藥工程協會(ISPE)發布了《ISPE良好實踐指南:空調系統和工藝設備空氣過濾器》,旨在為制藥行業過濾器的選擇、應用、標準、測試以及操作和維護提供參考,是《ISPE良好實踐指南:空調(HVAC)系統指南》的補充。

它描述了當前技術和與當前指南相關的應用,還說明了在制造過程和安裝后進行的過濾器測試的原理和目標,并包括一種用于評估生命周期成本對過濾器選擇影響的建議方法。

原文:

歐洲活性藥用成份委員會(APIC)

起始物料(RSM)供應商第三方審計問與答

2019年12月,歐洲化學工業協會下屬的活性藥用成份委員會發布了《起始物料供應商第三方審計問與答》文件。涵蓋以下問題的解答:

  • 本指南是否為強制性的或有法律約束力?
  • 我們是否需要審計注冊的起始物料供應商?
  • 是否只能由質量部門人員執行審計?
  • 如果一個供應商拒絕現場審計,而根據你們的規程和/或風險評估必須進行審計,將如何處理?
  • 是否需要審計分銷商以代替供應商審計?
  • 如果供應商不提供制造工藝的信息,將如何處理?
  • 如果起始物料供應商沒有質量部門,將如何處理?
  • 對合同人的培訓是否需要文件化?
  • 是否允許在“開放式”或“部分開放式”環境中進行生產操作?
  • 如果政府部門(沒有原始數據)發了校準證書,是否可認為設備已校準?
  • 起始物料供應商是否必須對所有進廠原料進行檢驗?
  • 是否需要執行ICH 穩定性試驗以確定有效期或復驗期?
  • 起始物料供應商是否需要對起始物料檢驗的分析方法進行驗證?
  • 起始物料是否可在待驗狀態發運?

原文:

注:RSM全稱“registered starting material”,注冊的起始物料。

國際藥品認證合作組織(PIC/S)

PIC/S 2020年工作計劃

國際藥品認證合作組織于11月11-12日在日本富山舉行了會議,隨后發布了2020年工作計劃。

PIC/S將與歐洲藥品管理局(EMA)的檢查員工作組緊密合作,以進一步修訂PIC/S GMP指南。通常,PIC/S根據EMA-PIC/S聯合磋商程序通過檢查員工作組的專家參與該工作。2020年,將繼續以下修訂工作:

GMP指南

主題

第一章

制藥質量體系

第四章、附錄十一

文件、計算機化系統

附錄一

無菌醫品

附錄二

人用生物藥活性成分&成品

附錄四、五*

獸用醫療產品和生物制品

將進一步修訂或開發以下相關指南:

編號

主題

PE 005-3

PI 008-3

PI 019

PI 020

修訂PIC/S 血液設施GMP指南(PE 005-3)

PIC/S血漿設施和血漿倉庫檢查指南(PI 008-3)

PIC/S源血漿設施場地主文件(PI 019)

PIC/S血漿倉庫場地主文件(PI 020)

PE 010-4

PIC/S醫療場所醫用產品GMP(在注射用營養劑(TPN)總指南中增加附錄)

PI 006-3

修訂PIC/S驗證主計劃、安裝和運行確認、非無菌工藝驗證和清潔驗證

PI 007

無菌工藝驗證建議

PI 011

PIC/S受監管的GXP環境下計算機化系統GMP

PI 013

PIC/S檢查報告

PI 023-2

QC實驗室檢查備忘

PI 030-1

API檢查備忘

PI 049

PI 050

PIC/SGMP/GDP環境下數據管理和完整性優良規范指南

數據管理和數據完整性備忘

PIC/S數據完整性系統特定指南備忘:Chromeleon 7色譜數據系統和服務器/客戶系統

PI 052

PI 053

共用設備交叉污染備忘

共用設備交叉污染檢查備忘

HBEL暴露限和HBEL問與答備忘

原文:

關于Intertek天祥集團

Intertek是全球領先的全面質量保障服務機構,始終以專業、精準、快速、熱情的全面質量保障服務,為客戶制勝市場保駕護航。憑借在全球100多個國家的1,000多家實驗室和分支機構、及44,000多名專業員工,Intertek致力于以創新和定制的保障、測試、檢驗和認證解決方案,為客戶的運營和供應鏈帶來全方位的安心保障。

詳情請登錄:www.